Trường THPT Trần Phú thành lập năm 1959 với tên gọi ban đầu là Trường cấp 3 Đức Thọ; đến năm 1964, đổi tên thành Trường THPT Trần Phú - mang tên Tổng Bí thư đầu tiên của Đảng, người con ưu tú của quê hương Hà Tĩnh.
Trải qua 60 năm hình thành và phát triển, đến nay, có khoảng 30 nghìn học sinh đã trưởng thành từ ngôi trường này.
Nhiều học sinh đạt giải Nhất, Nhì các môn Văn, Toán toàn miền Bắc, nhiều thế hệ học sinh thành đạt trên nhiều lĩnh vực và có nhiều cống hiến cho sự nghiệp xây dựng và bảo vệ Tổ quốc.
Phó Chủ tịch Quốc hội Uông Chu Lưu - một cựu học sinh của trường phát biểu tại lễ kỷ niệm
Tiêu biểu như ông Uông Chu Lưu - Phó Chủ tịch Quốc hội, ông Nguyễn Quốc Huy - Phó Chánh Văn Phòng Chính phủ; ông Phan Văn Đồng - Thư kí Hội Thiên văn học Việt Nam; GS-TS Đinh Văn Huỳnh, giáo sư Toán học tại Ohio-Mĩ; Tiến sĩ Trần Văn Sang (ĐH Quốc gia Hà Nội); ông Trần Lê Đông - Nguyên Tổng Giám đốc Liên doanh dầu khí Vietsovpetro; ông Trần Viết Ngãi - Chủ tịch Hiệp hội năng lượng Việt Nam...
Hiện nay, Trường THPT Trần Phú là một ngôi trường lớn, đạt chuẩn quốc gia, đóng góp nhiều thành tích xuất sắc cho ngành GD&ĐT Hà Tĩnh, được tặng thưởng nhiều huân chương, bằng khen và các phần thưởng cao quý.