Lịch sử của phương pháp thử nghiệm lâm sàng dài và bắt đầu từ hàng nghìn năm trước, ngay cả khi "phương pháp khoa học" chưa hình thành. Những tia sáng đầu tiên của cách tiếp cận khoa học dưới đây đã đặt nền móng cho nghiên cứu y khoa hiện đại, trong đó có vaccine.
Thế kỷ VI trước công nguyên
Thí nghiệm lâm sàng đầu tiên được ghi chép cũng là câu chuyện được truyền tụng nhiều nhất. Trong Cựu Ước, vua Nebuchadnezzar của Babylon sau khi chinh phục Judah, đã đưa các thanh niên quý tộc, trong đó có Daniel, về triều đình. Họ được yêu cầu ăn thịt và uống rượu theo chế độ của vua. Tuy nhiên, Daniel không muốn "làm ô uế" bản thân bằng thực phẩm trái với tín ngưỡng.
Ông đề nghị một thử nghiệm trong mười ngày chỉ ăn rau và uống nước, sau đó so sánh diện mạo với những người ăn thức ăn của vua. Sau mười ngày, Daniel và bạn bè trông khỏe mạnh, hồng hào hơn những người ăn thịt rượu. Vua chấp nhận cho họ duy trì chế độ ăn riêng.
Theo nhà nghiên cứu Allan Gaw trong Trial By Fire: Lessons from the History of Clinical Trials, câu chuyện này chứa đủ yếu tố của một thử nghiệm lâm sàng: có giả thuyết, có quan sát, có kết luận và công bố kết quả.
Thử nghiệm về đối chứng vào thế kỷ XI
Nhóm đối chứng là nhóm người tham gia nghiên cứu nhưng không nhận phương pháp điều trị hoặc can thiệp mới, mà thường được áp dụng cách điều trị chuẩn, giả dược (placebo) hoặc không điều trị. Nhóm này dùng để so sánh với nhóm thử nghiệm nhằm đánh giá hiệu quả thật sự của phương pháp mới.
Trước khi khái niệm "nhóm đối chứng" trở thành chuẩn mực trong nghiên cứu thuốc, vaccine, các học giả Trung Quốc đã nhận ra giá trị của việc so sánh giữa có và không có can thiệp, ghi lại trong Bản thảo đồ kinh (1061).
Nội dung như sau: "Để đánh giá tác dụng của nhân sâm Thượng Đảng, hai người được yêu cầu chạy cùng nhau. Một người uống nhân sâm, người kia không. Sau khi chạy 3-5 lý (khoảng 1500-2500m), người không uống nhân sâm thở dốc, còn người uống thì thở đều và nhẹ nhàng".
Dù đơn giản, đây là minh chứng sớm cho việc dùng đối chứng để kiểm nghiệm hiệu quả dược liệu.
Phòng thí nghiệm chiến trường tại Pháp vào năm 1537
Trong cuộc chiến giữa Pháp và Đế chế La Mã, bác sĩ phẫu thuật trẻ Ambroise Paré phải đối mặt với tình trạng thiếu dầu sôi dùng để đốt và khử trùng vết thương. Ông buộc phải thay thế bằng hỗn hợp lòng đỏ trứng, dầu hoa hồng và nhựa thông.
Ban đầu Paré lo sợ bệnh nhân sẽ tử vong vì không được khử trùng bằng dầu sôi. Nhưng sáng hôm sau, ông phát hiện những người được điều trị bằng hỗn hợp mới ít đau hơn, vết thương ít sưng viêm hơn so với nhóm dùng dầu sôi.
Từ đó, Paré quyết định không bao giờ dùng phương pháp cũ. Dù không có giả thuyết ban đầu, thí nghiệm tình cờ này được xem là một trong những thử nghiệm lâm sàng đầu tiên về liệu pháp mới.
Thí nghiệm tại Anh năm 1747
Trên tàu HMS Salisbury, sau 8 tuần lênh đênh, thủy thủ mắc bệnh thiếu vitamin C, còn bác sĩ James Lind muốn kiểm chứng giả thuyết rằng axit có thể chữa bệnh. Ông chọn 12 bệnh nhân, chia thành từng cặp và cho mỗi cặp một phương pháp: rượu táo, dung dịch vitriol, giấm, nước biển, hỗn hợp tỏi và lúa mạch, hoặc cam chanh.
Quan trọng là Lind chọn bệnh nhân có triệu chứng tương tự và cho họ cùng ăn uống, nằm cùng khoang để loại bỏ biến số. Kết quả: chỉ sau một tuần, nhóm ăn cam chanh hồi phục nhanh chóng, đủ sức chăm sóc những người khác.
Dù phát hiện này chưa được áp dụng ngay, thí nghiệm của Lind là cột mốc quan trọng trong việc kiểm soát biến số và chứng minh hiệu quả điều trị bằng thực nghiệm.
Vén màn hiệu ứng giả dược tại Pháp năm 1784
Từ cuối thập niên 1770, bác sĩ Franz Mesmer nổi tiếng với thuyết "từ lực động vật", cho rằng bệnh tật do rối loạn lực điện từ tự nhiên và có thể chữa bằng cách điều chỉnh dòng từ. Các buổi trị liệu của ông đầy màu sắc: nước từ hóa, âm nhạc, ánh sáng mờ, chạm tay và áo choàng lụa tím. Nhiều bệnh nhân rơi vào trạng thái bùng nổ cảm xúc sau khi điều trị.
Vua Pháp nghi ngờ và giao Benjamin Franklin, lúc đó là đại sứ Mỹ tại Pháp, đứng đầu hội đồng điều tra. Họ thiết kế thí nghiệm mù: bệnh nhân bịt mắt, tiếp xúc với vật từ hóa hoặc vật bình thường. Kết quả cho thấy hiệu ứng chỉ xuất hiện khi bệnh nhân tin rằng mình đang tiếp xúc với vật từ hóa, tức là do tưởng tượng. Một phụ nữ uống nước thường nhưng nghĩ là nước từ hóa đã ngất xỉu sau vài cốc, đây là biểu hiện của hiệu ứng giả dược.
Dù thuật ngữ "placebo" (giả dược) chưa ra đời, hội đồng của Franklin được xem là những người đầu tiên áp dụng giả dược trong nghiên cứu lâm sàng.
Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đầu tiên tại Anh năm 1948
Trước thập niên 1940, việc phân bổ bệnh nhân trong thử nghiệm thường theo thứ tự: người đầu nhận thuốc, người sau nhận đối chứng. Điều này dễ dẫn đến thiên lệch.
Năm 1946, nhà thống kê Austin Bradford Hill thiết kế thử nghiệm thuốc kháng sinh streptomycin điều trị lao. Ông đưa ra cơ chế ngẫu nhiên: mỗi bệnh nhân khi nhập cuộc sẽ mở một phong bì niêm phong chứa thẻ "S" (streptomycin) hoặc "C" (đối chứng). Các nhà nghiên cứu không biết trước trình tự thẻ.
Ngoài ra, phim X-quang của bệnh nhân được phân tích bởi chuyên gia không biết họ thuộc nhóm nào. Nhờ vậy, thử nghiệm loại bỏ được thiên lệch và trở thành chuẩn mực cho nghiên cứu lâm sàng sau này.
Câu chuyện trong Kinh Thánh, thí nghiệm nhân sâm ở Trung Quốc, đến thí nghiệm trên chiến trường... cho thấy tiến trình dài và đầy sáng tạo của y học. Mỗi thí nghiệm không chỉ phản ánh bối cảnh lịch sử mà còn góp phần định hình nguyên tắc khoa học: có giả thuyết, có đối chứng, có kiểm soát biến số, có ngẫu nhiên và có công bố kết quả.
